本文隸屬于復(fù)雜制劑應(yīng)用專題，全文共 3745字，閱讀大約需要 12 分鐘

摘要：針對醫(yī)藥混懸液 “粒徑不均、大顆粒殘留、穩(wěn)定性差" 的行業(yè)痛點(diǎn)，本文以PSI-20 高壓微射流均質(zhì)機(jī)為核心設(shè)備，制定了醫(yī)藥混懸液均質(zhì)處理的應(yīng)用方案。同時，利用動態(tài)光散射（DLS）、單顆粒傳感技術(shù)（SPOS）以及空間時間消光圖譜法（STEP）等對均質(zhì)后的樣品進(jìn)行粒度和穩(wěn)定性表征。結(jié)果表明：混懸液樣品A在連續(xù)均質(zhì)30min后，平均粒徑從3332.10nm 降至664.52nm，PI值從0.643減小為0.284，分散體系均一性和穩(wěn)定性得到顯著提升；同時，5μm以上的大顆粒清除。相較傳統(tǒng)剪切或均質(zhì)設(shè)備，PSI 高壓微射流均質(zhì)機(jī)實現(xiàn)粒徑精準(zhǔn)控制與穩(wěn)定性強(qiáng)化，為醫(yī)藥混懸液規(guī)模化生產(chǎn)提供高效技術(shù)支撐。

關(guān)鍵詞：微射流均質(zhì)機(jī)； 混懸液； 醫(yī)藥

在醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，混懸液的粒徑分布與體系穩(wěn)定性直接決定藥物溶出效率、生物利用度及臨床治療效果。傳統(tǒng)剪切或均質(zhì)技術(shù)存在顯著局限：一是粒徑均一性不足，大顆粒殘留易引發(fā)用藥安全風(fēng)險；二是難以兼顧粒徑細(xì)化需求與分散體系長期穩(wěn)定性。

針對上述行業(yè)痛點(diǎn)，上海奧法美嘉生物科技有限公司引入的意大利 PSI-20 高壓微射流均質(zhì)機(jī)，其依托獨(dú)特的高壓微射流均質(zhì)技術(shù)與優(yōu)異的參數(shù)控制能力，實現(xiàn)混懸液“高效均質(zhì) + 納米級穩(wěn)定出料"的核心目標(biāo)，同時配合納米激光粒度儀、顆粒計數(shù)器以及分散體系穩(wěn)定性分析儀等檢測設(shè)備，為醫(yī)藥行業(yè)提供混懸液制備到表征的一體化解決方案。

• 參數(shù)配置：

  本次實驗配備Y 型（75μm）交互容腔，均質(zhì)壓力 1500bar，均質(zhì)實時流速約 303mL/min，外接冷凝裝置，控制出料端溫度范圍17-22℃；

  
  

• 工作原理：

  物料在高壓作用下以極大的速度流經(jīng)固定幾何結(jié)構(gòu)交互容腔中的微管通道，物料流在此過程中受到超高剪切力、超高碰撞力以及空穴效應(yīng)等物理作用，使得平均粒徑降低、體系分散更加均一

  
  

• 核心優(yōu)勢：

1. 均質(zhì)效果出眾且穩(wěn)定

   固定孔徑的純金剛石交互容腔，通過超穩(wěn)定壓力輸出高剪切力與碰撞力，保證出料均勻穩(wěn)定，且小試結(jié)果能線性放大至規(guī)?；a(chǎn)，保障生產(chǎn)效果的一致性。

2. 材質(zhì)符合醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)且合規(guī)性強(qiáng)

   機(jī)身采用電拋光醫(yī)療級 316 不銹鋼材質(zhì)，契合醫(yī)藥領(lǐng)域衛(wèi)生要求，數(shù)據(jù)均可存儲溯源，符合相關(guān)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，為企業(yè)合法研發(fā)與生產(chǎn)提供保障。

3. 操作維護(hù)便捷

   搭載數(shù)字化顯示屏，可直觀、精準(zhǔn)調(diào)節(jié)壓力、溫度等關(guān)鍵參數(shù)。避免物料污染，無需繁瑣拆卸組裝，交互容腔不易堵塞、清洗便捷，后期維護(hù)工作量小、成本低。

4. 適用范圍廣泛

   可靈活處理多種類型物料，適配不同應(yīng)用場景。除常規(guī)混懸液外，還能高效完成納米乳劑制備、細(xì)胞破壁等需求

圖2.1  PSI-20高壓微射流均質(zhì)機(jī)（小試）

圖2.2  高壓微射流均質(zhì)機(jī)工作原理圖

• 實驗樣品：醫(yī)藥混懸液樣品A（100mL /支）；

• 預(yù)處理流程：取100mL樣品經(jīng)剪切機(jī)10000r/min 預(yù)處理 5-10min靜置脫氣30min后備用；

• 均質(zhì)工藝：混懸液樣品A循環(huán)均質(zhì)，全程控制出料端溫度 17-22℃

• 表征方法：采用 Nicomp Z3000 納米粒度儀測試粒徑分布 ，AccuSizer A7000 APS 分析尾端大顆粒分布，LUMiSizer 分散體系穩(wěn)定性分析儀評估均質(zhì)前后分散體系的穩(wěn)定性。

• 表征設(shè)備——粒度分布：Nicomp Z3000系列納米激光粒度儀

  
  

• 原理：動態(tài)光散射法（DLS），溶液中顆粒做布朗運(yùn)動時，會導(dǎo)致散射光總光強(qiáng)產(chǎn)生波動、散射光頻率發(fā)生頻移。通過測量散射光強(qiáng)度函數(shù)的時間衰減程度，結(jié)合斯托克斯 - 愛因斯坦方程，即可分析獲得顆粒的粒度分布信息，其檢測范圍為0.3nm~10μm

圖2.3  Nicomp Z3000納米激光粒度儀

• 表征設(shè)備——尾端大顆粒濃度及粒度分布：AccuSizer A7000 APS全自動計數(shù)粒度分析儀

  
  

• 原理：基于光阻法的單顆粒傳感技術(shù)（SPOS）可實現(xiàn)單個粒子的逐一檢測，通過光消減效應(yīng)覆蓋0.5~400μm 的寬動態(tài)粒徑范圍。該技術(shù)具備超高靈敏度，能精準(zhǔn)區(qū)分并計數(shù)少量尾端大顆粒，搭配自動稀釋系統(tǒng)與高性能信號處理模塊，計數(shù)效率大幅提升，可快速統(tǒng)計數(shù)十萬顆粒子，讓測試結(jié)果具備充分統(tǒng)計學(xué)意義。同時，其配備1024個數(shù)據(jù)通道。對顆粒計數(shù)器而言，數(shù)據(jù)通道是指在檢測量程范圍內(nèi)，按照粒徑大小劃分的精細(xì)程度。通道數(shù)越高，則劃分的越精細(xì)，展現(xiàn)出來更加真實的顆粒分布情況

圖2.4  AccuSizerA7000APS全自動計數(shù)粒度分析儀

• 表征設(shè)備——長期穩(wěn)定性：LUMiSizer分散體系穩(wěn)定性分析儀

• 原理：采用 STEP 技術(shù)（空間時間消光圖譜法），以 870nm 近紅外光照射樣品，通過兩千多個光信號探測單元同步記錄整個樣品管長度上的光透射率隨時間和位置的變化。配套 SEPView 軟件依據(jù)斯托克斯定律，通過分析圖譜計算顆粒遷移速度、不穩(wěn)定性指數(shù)等參數(shù)，進(jìn)而量化分散體長期穩(wěn)定性，預(yù)測樣品效期。

圖2.5  LUMiSizer分散體系穩(wěn)定性分析儀

表3.1 Nicomp Z3000粒徑分布測試結(jié)果

圖3.1  均質(zhì)前后粒徑分布變化疊加對比圖

• 表4.1中呈現(xiàn)數(shù)據(jù)包括樣品原液、剪切預(yù)處理以及不同均質(zhì)時間點(diǎn)的平均粒徑和累積分布，PI值為多分散系數(shù)，反映了體系的均一性，PI值越小，粒徑越均一，反映到譜圖上表現(xiàn)為峰型越窄?；鞈乙簶悠稟經(jīng)過均質(zhì)處理后，整體粒徑大小均呈現(xiàn)明顯下降趨勢，原液平均粒徑3332.10nm，經(jīng)30min連續(xù)均質(zhì)后下降至664.52nm，D99累計粒徑分布從15496.72nm持續(xù)縮減至1989.94nm，說明高壓微射流均質(zhì)機(jī)對混懸液樣品的處理有明顯效果。同時，PI值從0.643減小為0.284，粒度分布變得更為均一集中；

  
  

• 圖4.1為均質(zhì)前后粒度分布變化疊加對比圖，譜圖中分別是原液(藍(lán))，剪切5min(綠)，均質(zhì)10min(紫)，均質(zhì)20min(青)，均質(zhì)30min(黃)?？梢钥吹诫S著均質(zhì)進(jìn)行，粒徑逐漸變小（向左遷移），同時分布越來越窄；

表3.2 AccuSizer A7000APS尾端大顆粒濃度測試結(jié)果

圖3.2  均質(zhì)前后尾端大顆粒濃疊加對比圖（＞0.5μm）

• 根據(jù)表4.2，混懸液A原液中 > 5μm 和＞10μm的顆粒濃度分別達(dá) 144502#/mL和5699#/mL，在 1500bar 壓力下均質(zhì) 30min 時清零。這表明該均質(zhì)壓力下，樣品中的尾端大顆粒得到有效去除，且在 30min 均質(zhì)時長內(nèi)，均質(zhì)效果隨時間延長逐步提升；

• 結(jié)合尾端顆粒分布疊加譜圖 4.2 可更直觀觀察：均質(zhì)過程中，大顆粒隨時間推移逐步消失。原液中存在 20μm 以上的大顆粒，隨著均質(zhì)進(jìn)行逐漸減少，至 30min時，僅殘留少量2μm 以上的顆粒。

圖4.3  不穩(wěn)定指數(shù)隨時間變化趨勢圖

• 圖4.3為不穩(wěn)定指數(shù)隨時間變化趨勢圖：橫坐標(biāo)為測試時間（s），縱坐標(biāo)為不穩(wěn)定指數(shù)（無量綱，范圍0~1，數(shù)值越高代表分散體系越不穩(wěn)定），綠、紅、黑、灰色曲線分別代表：樣品原液、均質(zhì)5、20、30分鐘后的樣品

• 初始階段（0-500秒）：所有樣品的不穩(wěn)指數(shù)快速上升，其中樣品原液（綠色）上升快，說明初始穩(wěn)定性最差；而均質(zhì)30分鐘的樣品（黑色）上升最慢，初始穩(wěn)定性好。

• 后期階段（約1000秒后）：各曲線逐漸趨于平緩，最終都接近 1.0（分散體系分層）；但均質(zhì)時間越長的樣品，達(dá)到高不穩(wěn)指數(shù)的時間越晚（比如均質(zhì)30分鐘的曲線，后期上升速度比原液更慢）。

• 均質(zhì)處理能提升樣品的穩(wěn)定性，且均質(zhì)時間越長（5min→30min），樣品的初始穩(wěn)定性越好、后期保持穩(wěn)定的時間也越長。

•  PSI-20 高壓微射流均質(zhì)機(jī)相較傳統(tǒng)剪切或均質(zhì)設(shè)備，在粒徑精準(zhǔn)控制、尾端大顆粒清除以及穩(wěn)定性強(qiáng)化上表現(xiàn)出更強(qiáng)的優(yōu)勢；

• 本實驗中，醫(yī)藥混懸液樣品 A 經(jīng) PSI-20 高壓微射流均質(zhì)機(jī)連續(xù)均質(zhì) 30min 后，平均粒徑從3332.10nm 降至664.52nm，多分散系數(shù)（PI 值）從 0.643 減小至 0.284，粒徑均一性大幅提升；

• 尾端大顆粒消除：原液中5μm 以上、10μm 以上大顆粒濃度分別為 144502#/mL、5699#/mL，均質(zhì)30min后，5μm 以上大顆粒清除，消除用藥安全隱患；

• 穩(wěn)定性明顯增強(qiáng)：均質(zhì)處理后混懸液分散體系穩(wěn)定性提升，且在一定時間內(nèi)，均質(zhì)時間越長，初始穩(wěn)定性越好，后期保持穩(wěn)定的時間也越長，利于延長樣品效期。