本文隸屬于復(fù)雜制劑應(yīng)用專題，全文共 3345字，閱讀大約需要 11 分鐘。

摘要：在生產(chǎn)納米晶的過程中，由于表面積增大，使得體系形成熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，容易發(fā)生晶粒聚集以降低體系自由能的現(xiàn)象。存在溶解度差、滲透性低、代謝快、安全性和耐受性差等問題，限制了其在臨床中的高效應(yīng)用。因此，對納米晶藥物的均一性和穩(wěn)定性考量及控制極為重要。

關(guān)鍵詞：納米晶藥物；穩(wěn)定性；均一性；粒徑檢測；LPC

目前，大約40%的已批準上市的藥物和90%正在開發(fā)中的藥物，是由難溶性分子組成，屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）中的Ⅱ類和Ⅳ類。一些已上市的藥物中仍存在溶解度差、滲透性低、代謝快、安全性和耐受性差等問題，限制了其在臨床中的高效應(yīng)用^[1]。將藥物開發(fā)成納米尺寸的制劑有助于增強許多水溶性差藥物的生物利用度和溶解度。市場上已有多種納米藥物劑型，如納米粒、納米晶體、微乳、脂質(zhì)體、脂質(zhì)乳。其中，納米晶制劑占有很大比例。

藥物納米晶是將藥物粒徑降低至納米級，當藥物以納米尺寸存在時，可高效提高難溶性藥物的溶解度和溶出速率，減少給藥體積、降低毒副作用，提高生物利用度。另一方面，20-1000nm范圍內(nèi)的納米晶尺寸可以顯著提高難溶性藥物的粘液穿透、內(nèi)吞作用和跨膜轉(zhuǎn)運，極大地影響納米晶在胃腸道的口服吸收效率，提高其口服生物利用度 ^[2] 。

在生產(chǎn)納米晶的過程中，由于表面積增大，使得體系形成熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，容易發(fā)生晶粒聚集以降低體系自由能的現(xiàn)象，需要添加穩(wěn)定劑減少藥物晶體的聚集，提高產(chǎn)品穩(wěn)定性。對納米晶藥物進行穩(wěn)定性分析可以篩選分散劑配方。

納米晶藥物目前主要的制備方法包括“Buttom-up"技術(shù)和“Top-down"技術(shù)及兩者聯(lián)用技術(shù)，聯(lián)用技術(shù)又分為NanoEdge和SmartCrystal技術(shù),其中SmartCrystal技術(shù)包含了不同的內(nèi)容，由數(shù)種技術(shù)組合而得（H69：即沉淀?高壓均質(zhì)組合技術(shù);H42:即噴干技術(shù)與高壓均質(zhì)技術(shù)聯(lián)用;H96:即凍干技術(shù)與高壓均質(zhì)技術(shù)聯(lián)用;CT:介質(zhì)研磨法?高壓均質(zhì)組合法)，可以最大限度地減小藥物納米晶體的粒徑。^[3]

“Top-down"技術(shù)又叫分散法，指通過機械力使大的藥物顆粒減小至納米級顆粒的方法，主要包括介質(zhì)研磨法和高壓均質(zhì)法，Bottom-up技術(shù)亦稱為“沉淀法"（Precipitation Technique），基本原理是從藥物的過飽和溶液中沉淀出藥物納米晶體，可細分為溶劑-反溶劑沉淀法、超臨界流體法、溶劑蒸發(fā)和噴霧干燥法等。

分散法通過物理方法（研磨與高壓）將大粒徑藥物晶體粉碎至納米尺寸，通過這種方式獲得的納米晶藥物粒徑分布較窄，且可控（可以通過研磨時間的長短，實現(xiàn)不同藥物粒徑）。另外由于過程中不需要有機溶劑，整體操作簡單，工藝重現(xiàn)性好，易于工藝放大及進一步產(chǎn)業(yè)化。成為了整個納米晶工藝中問世最早，卻一直沿用到今的工藝，經(jīng)久而不衰^[4]。

圖一 納米晶均一性解決方案

無論是通過何種方法制備納米晶藥物，后續(xù)都需要對其平均粒徑、尾端大顆粒、穩(wěn)定性進行檢測來篩選配方，PSS的Nicomp粒度分析儀可用于測試平均粒徑、AccuSizer顆粒計數(shù)器可用于測試過大顆粒濃度、Lum穩(wěn)定性分析儀可用于快速篩選在不同工藝制備下納米晶藥物的穩(wěn)定性。

濕法介質(zhì)研磨和高壓均質(zhì)是常見的納米晶制備方法，在納米晶藥物的生產(chǎn)上應(yīng)用廣泛，且均已有上市藥品。介質(zhì)研磨法可適用于油水均不溶藥物的納米晶體制備，該方法制備出的產(chǎn)品粒徑分布較窄、粒度均勻，但在制備中可能會由于研磨罐與研磨介質(zhì)之間的碰撞摩擦導(dǎo)致的尾料損耗會有產(chǎn)品污染的情況，因此不適用于注射途徑給藥及用于治療慢性疾藥物的制備。^[5]

HM&M珠磨機

常見分散方法的球磨法或砂磨機，在分散時物料、磨珠與機體之間的撞擊會對納米晶顆粒造成損傷，磨損的材料進入物料中會變成難以除去的雜質(zhì)，這對納米晶的純度產(chǎn)生不利的影響，此外，機械力過大時局部升溫過快，也會導(dǎo)致物料的不穩(wěn)定，日本HM&M珠磨機的UAM機型采用離心分離機分離珠粒，可使用Φ15μm ~ 1mm的珠粒。珠磨分散加工亞微米至納米級顆粒，是一臺多用途珠磨機?？捎糜谘心?00納米或更少的API制藥化學(xué)品，具有低污染，低損傷的特點。可以以更小的粒子損傷對物料進行分散，獲得粒子原有特性無損的產(chǎn)品。磨珠磨損少，能減少污染量。結(jié)構(gòu)設(shè)計上，易于更換磨珠，拆卸和清洗也十分方便。

HM&M珠磨機利用離心力制造的珠料分離機獲得了日本政府頒發(fā)的“制造業(yè)杰出大師獎"和“科學(xué)技術(shù)獎"。

圖二 HM&M珠磨機

• 無篩網(wǎng)設(shè)計，沒有物料堵塞風(fēng)險，運行平穩(wěn)，無累積壓力，無壓力損失。

• 一臺設(shè)備，可應(yīng)對多種不同的物料處理。

• 拆卸和組裝的操作簡單，易于回收物料。

• 可實行低損傷、低污染珠磨。

• 具有良好的清潔性，對死角位置和密封接合處的形狀進行了改善。

納米晶藥物平均粒徑過大會影響藥物溶出度和溶解速率，從而影響生物利用度；納米晶藥物平均粒徑過小，其溶出速率會明顯加快，快速溶出并不意味著高效吸收，當藥物溶出速度過快可能出現(xiàn)藥物還未吸收并發(fā)揮作用即被代謝出體內(nèi)。目前可通過動態(tài)光散射技術(shù)、掃描電鏡、透射電鏡等對納米晶粒徑進行表征。

納米晶藥物靶向性的提高也是目前的研究方向之一，納米粒徑不同使藥物富集在不同部位可現(xiàn)不同治療效果，在制備方法上通過控制粒徑使得藥物在有效部位聚集，不僅可以使治療效果增強，而且減少了非靶向部位的吸收，減少了副作用。^[3]

Nicomp納米激光粒度儀系列

Nicomp系列納米激光粒度儀采用動態(tài)光散射原理檢測分析樣品的粒度分布，基于多普勒電泳光散射原理檢測ZETA電位。

圖三 Nicomp 3000系列

• 粒徑檢測范圍0.3nm-10μm，ZETA電位檢測范圍為+/-500mV

• 搭載Nicomp多峰算法，可以實時切換成多峰分布觀察各部分的粒徑。

• 高分辨率的納米檢測，Nicomp納米激光粒度儀對于小于10nm的粒子仍然現(xiàn)實較好的分辨率和準確度。

在生產(chǎn)納米晶的過程中，由于表面積增大，使得體系形成熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，容易發(fā)生晶粒聚集以降低體系自由能的現(xiàn)象，直接表現(xiàn)為粒徑增大。納米晶的粒徑檢測對評估體系的物理穩(wěn)定性具有重要意義，可使用AccuSizer顆粒計數(shù)器對尾端大粒子進行檢測，評價納米體系的物理穩(wěn)定性。

AccuSizer顆粒計數(shù)器系列

AccuSizer系列在檢測液體中顆粒數(shù)量的同時精確檢測顆粒的粒度及粒度分布，通過搭配不同傳感器、進樣器，適配不同的樣本的測試需求，能快速而準確地測量顆粒粒徑以及顆粒數(shù)量/濃度。

圖六 AccuSizer A7000系列

• 檢測范圍為0.5μm-400μm（可將下限拓展0.15μm）。

• 0.01μm的超高分辨率，AccuSizer系列具有1024個數(shù)據(jù)通道，能反映復(fù)雜樣品的細微差異，為研發(fā)及品控保駕護航。

• 靈敏度高達10PPT級別，即使只有微量的顆粒通過傳感器，也可以精準檢測出來。

通過Bottom-up或Top-Down方法所制得的納米晶藥物僅僅是一種制劑中間體，制備結(jié)束后往往以液態(tài)形式存在，而我們需要將其做進一步處理，將其進一步轉(zhuǎn)化為口服固體制劑（片劑or膠囊劑），因此納米晶中間體的穩(wěn)定性也是納米晶藥物制備時需要考慮的重要因素。通過控制穩(wěn)定劑的處方篩選、控制納米晶制備工藝參數(shù)及冷卻效率以及在創(chuàng)新藥研發(fā)初期，控制輔料與API的相容性研究等手段均可保證納米晶中間體的良好物理化學(xué)穩(wěn)定性。

LUM穩(wěn)定性分析儀

LumiFuge穩(wěn)定性分析儀可以直接測量整個樣品的分散體的穩(wěn)定性，檢測和區(qū)分各種不穩(wěn)定現(xiàn)象，如上浮、絮凝、聚集、聚結(jié)、沉降等，通過測量結(jié)果可用來開發(fā)新的配方和優(yōu)化現(xiàn)有的配方及工藝。

圖七 LUM穩(wěn)定性分析儀

• 快速、直接測試穩(wěn)定性，無需稀釋，溫度范圍寬廣

• 可同時測8個樣品，測量及辨別不同的不穩(wěn)定現(xiàn)象及不穩(wěn)定性指數(shù)。

• 加速離心，最高等效2300倍重力加速度。

濕法研磨處理后的納米晶藥物需經(jīng)過適當?shù)臑V芯過濾工藝，用于去除納米晶藥物中的尾端大顆粒和雜質(zhì)，使納米晶藥物中間體能夠更加穩(wěn)定，便于后續(xù)轉(zhuǎn)化為制劑。濾膜的材質(zhì)將影響過濾后的效果，綜合考量物理攔截，吸附攔截等效果，選擇適配的濾膜材質(zhì)用于過濾，此外，還需結(jié)和納米晶藥物配方考慮相容性穩(wěn)定。

Entegris濾芯

Entegris-Anow是一家高分子微孔膜過濾企業(yè)，專業(yè)從事MCE、Nylon、PES、PVDF、PTFE等（膜孔徑為0.03μm~10μm）微孔膜的研發(fā)及生產(chǎn)，具有二十多年服務(wù)與醫(yī)藥客戶經(jīng)驗，并為全球生物制藥、醫(yī)療器械、食品飲料、實驗室分析、微電子及工業(yè)等領(lǐng)域的客戶提供過濾、分離和凈化解決方案。

Entegris與Anow的結(jié)合，引入Entegris質(zhì)量管理體系，每一支濾芯都經(jīng)過嚴格檢查，此外，新建成的CTC驗證中心，為全球客戶提供專業(yè)的驗證服務(wù)。

圖八 Entegris 濾芯

參考文獻

[1]   Kalepu S, Nekkanti V. Insoluble drug delivery strategies: review of recent advances and business prospects[J]. Acta Phar- maceutica Sinica. B, 2015, 5(5): 442–453.

[2]  Tian Z, Mai Y, Meng T, et al. Nanocrystals for Improving Oral Bioavailability of Drugs: Intestinal Transport Mechanisms and Influencing Factors[J]. AAPS PharmSciTech, 2021, 22(5): 179.

[3]  岳鵬飛,劉陽,謝錦,陳穎翀,楊明.藥物納米晶體制備技術(shù)30年發(fā)展回顧與展望[J].藥學(xué)學(xué)報,2018,53(04):529-

537.DOI:10.16438/j.0513-4870.2017-0920.

[4]  難溶性藥物的救星，“納米晶藥物"有實力被藥企“追捧"；

[5]  安培. 基于納米晶體技術(shù)的非諾貝特片的研究[D].河北科技大學(xué).